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May 26, 2024

다제 재감작

Communications Biology 6권, 기사 번호: 810(2023) 이 기사 인용 20 액세스 지표 세부 정보 다제내성(MDR)으로 인한 박테리아 감염 발생률 증가

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 810(2023) 이 기사 인용

20 액세스

측정항목 세부정보

다제내성(MDR) 그람 음성균으로 인한 세균 감염의 발생률이 증가함에 따라 새롭고 효과적인 치료법에 대한 필요성이 더욱 커지고 있습니다. 항생제 보조제 전략은 현재 사용되는 항생제의 수명을 연장하기 위한 보다 효과적이고 경제적인 접근 방식입니다. 여기에서 우리는 알코올 남용 약물인 디설피람(DSF)과 그 유도체가 뉴델리 메탈로-β-락타마제(NDM)에 대한 카바페넴과 콜리스틴의 항균 활성을 극적으로 강화하는 강력한 항생제 보조제이며 동원된 콜리스틴 저항성(MCR)임을 밝혀냈습니다. -그람 음성 병원균을 각각 발현합니다. 메커니즘 연구에 따르면 DSF는 NDM 활성을 특이적으로 억제하여 메로페넴 효능을 향상시킵니다. 더욱이, 콜리스틴에 대한 DSF의 강력한 강화는 콜리스틴의 막 손상 효과를 악화시키고 박테리아 대사를 방해하는 능력 때문입니다. 특히, 계대 및 접합 분석은 DSF가 임상 병원체에서 메로페넴 및 콜리스틴 내성의 진화 및 확산을 최소화한다는 것을 보여줍니다. 마지막으로 동물 모델에서 이들의 시너지 효과가 평가되었으며 DSF-콜리스틴/메로페넴 조합은 생체 내에서 MDR 박테리아 감염을 효과적으로 치료할 수 있었습니다. 종합적으로 볼 때, 우리의 연구는 DSF와 그 유도체가 다재다능하고 강력한 콜리스틴 및 카바페넴 보조제임을 입증하여 치료가 어려운 감염 치료에 새로운 지평을 열었습니다.

새롭게 떠오르는 플라스미드 매개 저항성 결정인자는 항생제의 임상적 효능에 심각한 문제를 제기하여 공중 보건 시스템에 세계적인 위협을 가하고 있습니다1,2. 따라서 다제내성(MDR) 병원균으로 인한 박테리아 감염을 퇴치하기 위해 카바페넴과 콜리스틴이 최후의 수단 항생제로 간주되어 왔습니다3,4. 그러나 2009년 뉴델리 메탈로-β-락타마제 1(NDM-1)의 발견 및 확산과 2015년 이후 콜리스틴 저항성 유전자(mcr-1) 코딩 포스포에탄올아민 전이효소의 동원으로 인해 각각 메로페넴과 콜리스틴의 효능이 크게 손상되었습니다5,6 . 더욱이, 거의 모든 β-락탐 항생제는 NDM-1 및 기타 메탈로-β-락타마제(MBL)로 인해 효과를 잃습니다. 한편, 플라스미드 기반 이동형 콜리스틴 저항성 유전자 mcr-1과 그 변종인 mcr-2~mcr-10은 이미 40개 이상의 국가/지역에 전파되었으며 콜리스틴 저항성의 전이 가능한 메커니즘을 일으켰습니다7. 더욱이 새롭고 효율적인 항생제의 발견과 개발이 정체되어 약물 내성 위기를 악화시키고 있습니다8. 항생제의 효과를 극대화하고 부작용과 내성 발현을 최소화하기 위해 보다 안전하고 경제적인 대안으로 병용요법이 권장되고 있습니다9. 예를 들어, 콜리스틴은 aztreonam10과 함께 다제내성(MDR) Acinetobacter baumannii에 대해 시간 의존적 시너지 활성을 보였고, 리팜피신11,12,13과 함께 MDR 그람 음성 병원체에 대한 시너지적 사멸을 보여주었습니다. 그럼에도 불구하고, 항생제와 다른 항생제의 조합은 MDR 박테리아 균주의 출현으로 이어질 수 있습니다. 대조적으로, 일반적으로 항생제 보조제14라고도 불리는 항생제와 비항생제 화합물의 조합은 약물 내성 박테리아를 임상적으로 중요한 항생제에 다시 민감하게 만드는 동시에 이러한 결함을 피할 수 있습니다9.

경구용 처방약인 디설피람(DSF)은 만성 알코올 중독 치료를 위한 항알코올 중독제로 알려져 있습니다15. 약동학 연구에 따르면, 디에틸디티오카바메이트(DDTC) 및 디에틸아민과 같은 DSF 대사 부산물은 에탄올이 아세트산으로 전환되는 동안 독성 아세트알데히드를 축적하고 알데히드 탈수소효소 억제제로 기능합니다16. 또한, 식이 유발 비만에 대한 예방 및 치료 효과17 및 종양 억제 효과18와 같은 DSF의 다른 약리학적 기능도 부분적으로 입증되었습니다. 또한 여러 연구에서 DSF와 그 대사산물의 직접적인 항균 활성을 조사했습니다. 예를 들어, 이전 연구에서는 DSF가 최소 억제 농도(MIC)가 8-16 mg/L인 황색포도상구균에 대해 동등한 항균 활성을 갖고 있으며, 세포내 S. aureus뿐만 아니라 포도상구균 생물막을 근절한 것으로 나타났습니다. DSF는 또한 박테리아 우레아제 및 알데히드 탈수소효소 활성을 억제함으로써 난균류인 피티움 인시디오섬(Pythium insidiosum)의 시험관 내 성장을 방지하는 것으로 밝혀졌습니다20. 그럼에도 불구하고 기존 항생제, 특히 카바페넴과 콜리스틴에 대한 DSF와 그 대사산물의 강화에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않습니다.